本文系基于公開(kāi)資料撰寫(xiě)，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議

PD-1依然是現(xiàn)階段最受關(guān)注的醫(yī)藥細(xì)分市場(chǎng)，2021年其全球市場(chǎng)規(guī)模突破330億美元。

截止2021年底，全球共有19款PD-1產(chǎn)品獲批上市，默沙東的Keytruda（K藥）和百時(shí)美施貴寶(BMS)的Opdivo（O藥）是市場(chǎng)占比貴高的兩大藥物，2021年市場(chǎng)占有率分別為52%和22.8%，寡頭效應(yīng)顯著。K藥和O藥的專(zhuān)利都將在2028年到期，由此可見(jiàn)未來(lái)五年全球PD-1市場(chǎng)依然將穩(wěn)健增長(zhǎng)。

【資料圖】

雖然整個(gè)市場(chǎng)長(zhǎng)期向好，但國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在PD-1的布局卻并未如想象中的成功?；赑D-1藥物并不算復(fù)雜的機(jī)理，因此各家的PD-1產(chǎn)品相似度極高，并沒(méi)有形成顯著的技術(shù)護(hù)城河。為了獲得更廣闊的的市場(chǎng)，首批上市的四家國(guó)內(nèi)PD-1藥企不得不血戰(zhàn)“醫(yī)保”，價(jià)格降幅在60%-80%之間。

隨著康方生物、復(fù)宏漢霖、譽(yù)衡生物等第二梯隊(duì)PD-1產(chǎn)品的獲批上市，整個(gè)PD-1市場(chǎng)內(nèi)卷進(jìn)一步加劇。2022年醫(yī)保數(shù)據(jù)顯示，4款最先進(jìn)入醫(yī)保的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物，它們的一年的治療費(fèi)用已經(jīng)降至不足5萬(wàn)。

從最早的黑色素瘤、腎癌等小癌種，到如今非小細(xì)胞肺癌、肝癌等大癌種，現(xiàn)有的PD-1藥物幾乎已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了癌種全覆蓋，這就導(dǎo)致后續(xù)上市的PD-1藥物的商業(yè)化變得越發(fā)困難。

如果說(shuō)PD-1曾經(jīng)是創(chuàng)新藥最好的投資機(jī)會(huì)的話，那么在PD-1越發(fā)內(nèi)卷的當(dāng)下，中國(guó)創(chuàng)新藥的下一次投資風(fēng)口又在哪里呢？帶著這樣的疑問(wèn)，我們對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)行了全面復(fù)盤(pán)，并繪制了這份中國(guó)創(chuàng)新藥投資地圖，希望能夠找到下一個(gè)如同PD-1一樣的投資機(jī)會(huì)。

01 什么樣的標(biāo)的值得投資？

復(fù)盤(pán)國(guó)內(nèi)PD-1藥物的發(fā)展不難發(fā)現(xiàn)，摧毀國(guó)內(nèi)PD-1投資前景的，不是別的正是由競(jìng)爭(zhēng)而帶來(lái)的內(nèi)卷。恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人孫飄揚(yáng)就曾辛辣點(diǎn)評(píng)PD-1市場(chǎng)“資本推波助瀾，產(chǎn)品泡沫很大”。

資本看到了K藥和O藥的成功，但卻忽略了這份成功是建立在時(shí)間窗口之上。K藥和O藥分別在2014年7月和9月獲批，在全球第三款PD-1藥物Tecentriq上市之前，K藥和O藥已經(jīng)擁有近2年的窗口期，為后續(xù)適用癥的擴(kuò)展做了充足的準(zhǔn)備，這也是為何它們能夠成功擠占市場(chǎng)的原因。

聚焦國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州是最先布局PD-1藥物的四家創(chuàng)新藥企，但他們藥物上市的時(shí)間已經(jīng)是2018年之后，甚至國(guó)內(nèi)獲批時(shí)間也均在K藥和O藥之后。這就意味著，國(guó)內(nèi)的PD-1藥物是并沒(méi)有時(shí)間窗口優(yōu)勢(shì)的，誕生之初就需要面臨殘酷的商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)。

再加上2018年是中國(guó)創(chuàng)新藥的資本元年，“業(yè)內(nèi)熱點(diǎn)”P(pán)D-1自然也成為各家企業(yè)布局的焦點(diǎn)，進(jìn)一步加劇了行業(yè)的內(nèi)卷，近百條在研PD-1管線就是最好的證明。

優(yōu)秀的投資賽道必須具備足夠的時(shí)間窗口，短期內(nèi)沒(méi)有納入醫(yī)?？硟r(jià)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還需要具備足夠廣闊的應(yīng)用前景。鑒于此，CAR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體是我們認(rèn)為當(dāng)下中國(guó)創(chuàng)新藥投資前景較為確定的三個(gè)方向。

PD-1之后的下一次投資機(jī)會(huì)，或許就在它們之中產(chǎn)生。

02 CAR-T療法：渾身都是想象空間

起步價(jià)高達(dá)120萬(wàn)元，但卻依然獲得了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注，這足以表明CAR-T療法的價(jià)值。

據(jù)《中國(guó)淋巴瘤治療指南(2021 年版)》數(shù)據(jù)，中國(guó)2020年新發(fā)非霍奇金淋巴瘤 9.28 萬(wàn)例，死亡病例達(dá)到 5.44 萬(wàn)例，死亡率高達(dá)58.8%。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用單抗和化療治療，但往往會(huì)因耐藥性而病情惡化。

與之相對(duì)，CAR-T療法有著明顯更優(yōu)的緩解率，更為重要的是這項(xiàng)療法藥效的持久性。據(jù)《Nature》發(fā)布的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年之久，讓其一定程度上顯著降低了癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

所謂CAR-T療法，指的是通過(guò)基因編輯技術(shù)，為人體來(lái)源的免疫T細(xì)胞加上嵌合抗原受體（CAR），使之成為能夠識(shí)別并攻擊帶有特定抗原的腫瘤細(xì)胞，從而激活機(jī)體自身免疫反應(yīng)的療法。

CAR-T療法療法的第一步是從人體血液中分離T細(xì)胞，而后對(duì)特定的T細(xì)胞進(jìn)行刺激，使其大量擴(kuò)增，然后再通過(guò)基因技術(shù)將具有“導(dǎo)航”功能的CAR 基因整合到T細(xì)胞的特定位點(diǎn)，這樣就形成了具有治療功效的CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞經(jīng)過(guò)培養(yǎng)達(dá)到給藥數(shù)量后，重新回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，從而達(dá)到攻克腫瘤的目的。

目前，全球共有8款CAR-T療法獲批上市，由國(guó)內(nèi)藥企推出的共有3款產(chǎn)品，分別是奕凱達(dá)、倍諾和CARVYTI。

復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特的奕凱達(dá)是Yescarta的中國(guó)版本，也是中國(guó)首款上市的CAR-T產(chǎn)品；藥明巨諾的倍諾是第二款上市的CAR-T療法，也是首款完全自研的CAR-T創(chuàng)新藥；傳奇生物的CARVYKTI則是中國(guó)首款成功出海的CAR-T療法，也是全球第二款靶向BCMA靶點(diǎn)的產(chǎn)品。

盡管CAR-T技術(shù)存在諸多優(yōu)點(diǎn)，但其發(fā)展仍面臨著價(jià)格高企和難以攻克實(shí)體瘤兩大短板。

現(xiàn)階段，CAR-T療法的細(xì)胞全部來(lái)自于患者血液，呈現(xiàn)出極高的定制特性，這導(dǎo)致無(wú)論是效率還是價(jià)格，CAR-T療法始終都居高不下。一次完整的CAR-T治療往往需要3周以上的籌備周期，高度定制化成為制約CAR-T技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的最大絆腳石。

針對(duì)成本問(wèn)題，行業(yè)中的研究方向是希望借助“通用型”CAR-T 產(chǎn)品來(lái)降低成本。通過(guò)提前從健康志愿者血液中提取T細(xì)胞進(jìn)行改裝，并把主要增殖階段轉(zhuǎn)移到人體內(nèi)，有望將CAR-T細(xì)胞的制備周期降至2天左右。同時(shí)，藥企還能夠根據(jù)患者的訂單量，提前進(jìn)行產(chǎn)能儲(chǔ)備，從而達(dá)到規(guī)?；a(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。

但很可惜的是，“通用型”CAR-T 會(huì)產(chǎn)生免疫排除，目前行業(yè)中所有的“通用型”CAR-T管線均處于臨床階段，短期內(nèi)很難有產(chǎn)品獲批。美國(guó)的Allogene公司、Cellectis公司、Caribou公司是“通用型”CAR-T的先驅(qū)，國(guó)內(nèi)亙喜生物、傳奇生物、幫耀生物等企業(yè)也都開(kāi)展了相關(guān)布局。

另一方面，CAR-T療法現(xiàn)階段只能應(yīng)用于血液瘤，暫未獲批針對(duì)于實(shí)體瘤的產(chǎn)品。這是因?yàn)閷?shí)體瘤中，很難找到僅在癌細(xì)胞上高度表達(dá)的抗原，再加上腫瘤微環(huán)境對(duì)T細(xì)胞的抑制影響，讓CAR-T療法短期內(nèi)并未找到應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤的方向。

盡管CAR-T療法的實(shí)體瘤之路困難不斷，但我國(guó)科濟(jì)藥業(yè)的CT041管線成為全球首個(gè)且唯一進(jìn)入到確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的實(shí)體瘤 CAR-T 細(xì)胞候選產(chǎn)品，如果能夠取得最終突破，那將是歷史性的時(shí)刻。

03 ADC：以毒攻毒的“生物導(dǎo)彈”

ADC是一種典型“以毒攻毒”的治療手段，相當(dāng)于一顆全面制導(dǎo)的“生物導(dǎo)彈”。

一個(gè)完整的ADC由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構(gòu)成。通過(guò)單克隆抗體特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原，從而形成ADC-抗原復(fù)合物，然后通過(guò)胞吞作用，使承載的毒藥進(jìn)入細(xì)胞并殺死腫瘤細(xì)胞。

相較于PD-1，ADC藥物有著明顯更高的技術(shù)壁壘。靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式，這其中每一個(gè)維度都有可能影響最終ADC的療效。例如第三代ADC代表藥物Enhertu就在抗原、連接子、毒素等多個(gè)維度進(jìn)行了升級(jí)。

縱觀ADC藥物發(fā)展史，這實(shí)則是一個(gè)經(jīng)歷過(guò)多次迭代的賽道，最早的ADC要追溯到2000年輝瑞推出的Mylotarg，但可惜的是，Mylotarg因致命肝毒性在2010年被迫退市。

盡管Mylotarg的退市一度給藥企ADC的研發(fā)信心造成了不小的打擊，但卻并未影響全球第二款和第三款A(yù)DC產(chǎn)品Adcetris和Kadcyla的成功，2021年它們的銷(xiāo)售額分別為12.7億美元和21.7億美元。

不同于CAR-T療法僅能適用于血液瘤，ADC的適用癥更加廣泛，涵蓋血液瘤和實(shí)體瘤。放眼全球市場(chǎng)，共有14款A(yù)DC藥物上市，血液瘤和實(shí)體瘤ADC藥物的數(shù)量均為7款，展現(xiàn)出這一療法的平衡特性。

在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，目前僅有Seagen的Adcetris、羅氏的Kadcyla、云頂新耀的Trodelvy和榮昌生物的愛(ài)地希獲批，且設(shè)計(jì)三個(gè)不同的靶點(diǎn)，暫時(shí)依然是競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)緩和的藍(lán)海市場(chǎng)。再加上ADC技術(shù)本身存在較高的技術(shù)護(hù)城河，因此短時(shí)間內(nèi)可能很難出現(xiàn)類(lèi)似于PD-1那樣的內(nèi)卷情況。

不過(guò)，雖然我們看好ADC行業(yè)的發(fā)展，但同時(shí)也必須提醒其中存在的風(fēng)險(xiǎn)。像HER2這樣的熱門(mén)靶點(diǎn)，已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)類(lèi)似于PD-1那樣管線過(guò)于集中的問(wèn)題，除已經(jīng)上市的愛(ài)地希和Kadcyla外，國(guó)內(nèi)仍有8條研發(fā)管線處于臨床2期以后的狀態(tài)，再加上即將于國(guó)內(nèi)上市的Enhertu，這個(gè)靶點(diǎn)的ADC玩家正在不斷堆積。

榮昌生物作為目前國(guó)內(nèi)最受關(guān)注的HER2靶點(diǎn)ADC藥物的玩家，有望享受到時(shí)間窗口紅利，但這個(gè)紅利能夠持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，依然要看恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、樂(lè)普生物等追趕者的研發(fā)進(jìn)度，以及ADC大殺器Enhertu在國(guó)內(nèi)上市的速度了。

如果ADC也將發(fā)生內(nèi)卷的話，那么無(wú)疑HER2靶點(diǎn)是最先開(kāi)卷的那一個(gè)，而其他競(jìng)爭(zhēng)并沒(méi)有那么激烈的靶點(diǎn)則有望享受到更多的安逸，尤其是血液瘤，目前國(guó)內(nèi)并無(wú)研發(fā)進(jìn)度居前的管線，可見(jiàn)ADC藥物存在著更大的發(fā)展機(jī)會(huì)。

04 雙抗藥物：平臺(tái)是核心

雙抗是一種完全由生物工程技術(shù)制備的藥物，具備兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力。

由于雙抗擁有兩種特異性結(jié)合位點(diǎn)，既可以靶向靶細(xì)胞，又可以靶向功能細(xì)胞（如T細(xì)胞），因此其作用機(jī)制得到了很大程度的豐富。根據(jù)設(shè)計(jì)思路的不同，雙抗藥物的策略可以分為三類(lèi)：聚集免疫細(xì)胞、免疫細(xì)胞激活、信號(hào)通路阻斷。

聚集免疫細(xì)胞策略是通過(guò)重新定位免疫細(xì)胞，從而達(dá)到攻擊癌細(xì)胞的目的。在這個(gè)策略中，雙抗相當(dāng)于“中介”，同時(shí)連接靶細(xì)胞和功能細(xì)胞，從而幫助功能細(xì)胞定向殺傷腫瘤細(xì)胞。

免疫細(xì)胞激活策略是通過(guò)作用免疫檢查點(diǎn)，間接強(qiáng)化抗腫瘤效果。一方面可以利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，阻斷腫瘤細(xì)胞的逃逸，如PD-1、CTLA-4抑制劑；另一方面，可以利用免疫檢查點(diǎn)激活劑，強(qiáng)化抗腫瘤反應(yīng)。

信號(hào)通路阻斷策略是通過(guò)阻斷信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的效果。與單抗相比，雙抗能夠同時(shí)阻斷腫瘤的兩條不同的信號(hào)路徑，有望讓抗腫瘤效果得到增強(qiáng)。

從三種不同的設(shè)計(jì)思路不難發(fā)現(xiàn)，雙抗并非單抗的簡(jiǎn)單堆砌，而是包含了更多的布局在其中，稍有不慎就有可能出現(xiàn)重鏈、輕鏈錯(cuò)配的問(wèn)題。這也導(dǎo)致雙抗技術(shù)的難點(diǎn)不在于靶點(diǎn)的尋找，而在于抗體平臺(tái)的設(shè)計(jì)，平臺(tái)也成為雙抗藥企的核心護(hù)城河。

截至目前，全球共有4款雙抗藥物上市，其中安進(jìn)的Blincyto和羅氏的Hemlibra均已在我國(guó)上市，百濟(jì)神州擁有Blincyto的中國(guó)權(quán)益。

盡管目前上市的雙抗藥物種類(lèi)還并不多，但不少?lài)?guó)內(nèi)企業(yè)卻已經(jīng)開(kāi)始專(zhuān)注這一領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)研究。具體來(lái)看，百濟(jì)神州、康方生物、康寧杰瑞、恒瑞生物、信達(dá)生物、本康生物均有管線到達(dá)臨床2期階段以上，各家普遍都構(gòu)建了獨(dú)家的抗體平臺(tái)，關(guān)注的靶點(diǎn)主要以PD-1、CD3、HER2為主。

鑒于雙抗設(shè)計(jì)中的復(fù)雜性，這一領(lǐng)域也并不會(huì)出現(xiàn)如同PD-1那樣的內(nèi)卷情況，很有可能出現(xiàn)擁有長(zhǎng)時(shí)間窗口紅利的優(yōu)秀產(chǎn)品，因此臨床進(jìn)度靠前的創(chuàng)新藥企值得關(guān)注。

05 風(fēng)物長(zhǎng)宜放眼量

PD-1之后，CAR-T療法、ADC藥物、雙抗藥物是我們認(rèn)為中短期最值得關(guān)注的三個(gè)創(chuàng)新藥細(xì)分行業(yè)。這三個(gè)行業(yè)中，均是有潛力誕生優(yōu)秀企業(yè)的。

當(dāng)然，除這三個(gè)賽道外，mRNA藥物也有很很大的發(fā)展?jié)摿Γb于截止目前除了新冠疫苗外，mRNA賽道尚未有藥物誕生，因此我們認(rèn)為這個(gè)賽道雖然存在機(jī)會(huì)，但時(shí)間成本可能遠(yuǎn)超出投資者的想想。

正如我們此前文章分析的那樣，創(chuàng)新藥投資者是一場(chǎng)押注時(shí)間成本的游戲，即使再優(yōu)秀的技術(shù)，在高昂的時(shí)間成本面前，其可能也并非是一個(gè)好的投資項(xiàng)目。

過(guò)去三年，中國(guó)創(chuàng)新藥從無(wú)到有，短期內(nèi)資本的迅速關(guān)注導(dǎo)致這一行業(yè)曾出現(xiàn)了很大的估值泡沫，而隨著近一年行業(yè)整體估值的回落，重歸平靜對(duì)于尚顯稚嫩的中國(guó)創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)也不失為一件壞事。

PD-1的內(nèi)卷其實(shí)是一個(gè)很好的警示，僅憑資本的熱度是不足以讓中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)生質(zhì)量飛躍的。中國(guó)創(chuàng)新藥的未來(lái)在哪里？唯有靜下心來(lái)踏實(shí)研發(fā)，才有可能在國(guó)際市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟。

本文來(lái)自微信公眾號(hào) “錦緞”（ID：jinduan006），作者：張爍爍，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。