將一頭基因改造豬的腎臟連接到一位病人腹部外腿部的血管上，54 小時后撤下，其間豬腎過濾廢物和排泄尿液的功能正常，沒有產(chǎn)生排異反應——這是不久前，紐約大學醫(yī)學院朗格醫(yī)療中心的醫(yī)生所做的醫(yī)學實驗。醫(yī)生表示，這一案例表明，豬腎可能成為透析患者以及終末期腎病患者的最佳選擇。

在過去，大部分情境下，一名需要器官移植的病人能做的只有等待，最終能等到并且成功移植的，僅是其中非常小部分的幸運兒。

上世紀九十年代，以豬器官為主要目標供體的異種移植研究已經(jīng)在業(yè)內(nèi)出現(xiàn)，從開始的為人追捧，到后來面臨技術困境，又因為倫理問題而被世衛(wèi)組織禁止。近年來隨著基因技術的進步，使得「基因改造豬」變得更加適合培養(yǎng)器官，紐約大學的此次試驗也證明，時隔二十年后，異種器官移植或?qū)⒂瓉砀咚侔l(fā)展期。

「小豬配齊」，或許是未來又一大醫(yī)療風口。

01「暫未產(chǎn)生排異反應」

接收者是一名腦死亡患者，有腎功能不全的跡象，經(jīng)過協(xié)商，家屬同意在為其移除維生儀器前參與試驗。

那顆移植的腎臟來自美國聯(lián)合治療公司（United Therapeutics）的子公司 Revivicor 研發(fā)的一種科學家有意改變基因組的豬——GalSafe 豬。經(jīng)過基因編輯，敲除了豬體內(nèi)能催化細胞表面表達 α- 半乳糖（α-gal），即一種可能誘發(fā)人體排斥的糖分子的基因。

蒙哥馬利（Robert Montgomery），美國紐約大學醫(yī)學院朗格醫(yī)療中心的一名外科醫(yī)生，將這顆豬腎臟，連接到了病人的腹部外腿部血管上。新腎臟附著在患者腿部血管上并保持在體外，蓋有保護罩以便進行觀察和腎組織取樣。

54 個小時后，暫時沒有出現(xiàn)受體免疫系統(tǒng)的排斥反應。研究者撤掉了受試者的呼吸機，標志著試驗結(jié)束。

這次手術采用統(tǒng)稱為在體灌流術的模型，蒙哥馬利說，豬腎的功能看來相當正常，它制造的尿量，與移植人類腎臟所預期的尿量一樣。病人原本異常的肌酐水平（Creatinine level，評估腎功能的指標），在接受豬腎移植后恢復正常?！竵碜允耪叩哪I臟往往需要數(shù)天到數(shù)周的時間才開始生效，而這個豬腎臟立即生效了?！?/p>

專家對此相當興奮，「器官捐贈等待名單可能會立刻變得相當短。」

通常，異種器官移植導致的免疫排斥反應出現(xiàn)在人體血液供應與器官的交界處，但在此次手術中并未出現(xiàn)。

但在此次試驗取得初步成功后，仍需要解決一些復雜的關鍵問題?；蚓庉嬝i的腎臟雖然沒有引起超急性排異反應（在器官移植 48 小時內(nèi)發(fā)生的排異反應），但尚不知曉是否會產(chǎn)生加速性排異反應（48 小時至 5 天）、急性排異反應（1 周以上）和慢性排異反應。

此外，現(xiàn)在采用的基因編輯豬只是敲除了能催化半乳糖分子的基因，但豬器官內(nèi)還隱藏著很多可能潛在引發(fā)人體免疫排異反應的物質(zhì)，以及可能引起人患病的微生物，如豬身上特有的病毒等。

當然，此次實驗的初步成功仍帶來很多希望。在目前人體供腎不足的情況下，或許可以把這樣的豬腎用于救治急性腎衰竭病人，短期內(nèi)維持其生命，直到出現(xiàn)可用的人類腎臟，或把豬腎作為永久性移植物，保留在體內(nèi)。蒙哥馬利醫(yī)生說，基因工程豬「可能成為可持續(xù)、可再生的器官來源」。

目前，人體器官供不應求是世界性的難題。全世界每年約有 200 萬人需要器官移植來治療疾病，器官供者和受者的比例卻不足 1：20。

腎臟的等待時間平均為三到五年，40% 的等待移植的患者可能在五年內(nèi)死亡。據(jù)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)，美國目前有近 107,000 人正在等待器官移植，其中超過 90,000 人正在等待腎臟移植。根據(jù)《中國器官移植發(fā)展報告（2019）》，截至 2019 年底，全國仍有 47382 人等待腎移植。

中國器官移植發(fā)展基金會理事長黃潔夫在 2020 年指出，目前中國每年因終末期器官衰竭而等待器官移植的患者約有 30 萬人，每年器官移植數(shù)量卻僅有約 2 萬例。

02「停滯的 12 年」

異種移植，指將一個物種的組織移植到另一個物種體內(nèi)。和同種移植不同的是，異種移植成功的可能性很小。異種之間存在很大差異，負責組織排斥的免疫系統(tǒng)很容易識別出外來組織，并強烈排斥它。

相比與人類相似度更高的靈長類動物，豬產(chǎn)仔量多、生長快，因此維持成本較低，也不易引發(fā)倫理問題，且豬的器官和人的器官在大小和功能上均有非常相似的地方，多方面綜合考慮，豬在人體器官移植等方面有著巨大的應用空間。

然而，由于先天免疫和炎癥反應、凝血系統(tǒng)紊亂等安全問題以及豬器官本身攜帶病毒的危害性等問題，豬器官移植到人體的臨床應用舉步維艱。

科學家研究發(fā)現(xiàn)，豬器官移植引起排斥反應的主要原因是，人體內(nèi)的天然抗體能識別出豬細胞表面的α-半乳糖苷酶（α-gal）、β-半乳糖苷酶（β-gal）和 N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶（Neu5Gc 蛋白），這 3 種蛋白分別由 GGTA1、B4GalNT2 和 CMAH 基因催化合成。只有將上述 3 個基因全部敲除，豬器官移植到人體后才幾乎不會有大的排斥反應，才具有進入臨床試驗的基礎。

本次手術中使用的腎臟便是通過敲除編碼糖分子的豬基因獲得的。

轉(zhuǎn)基因豬實驗邏輯，圖源：Revivicor

上世紀 90 年代，豬器官移植項目曾一度在全球受到追捧，各大制藥廠與企業(yè)致力于研發(fā)免除排異反應的藥物，但是，豬器官移植到人體內(nèi)不僅會產(chǎn)生免疫排斥反應，且豬基因里含有的逆轉(zhuǎn)錄病毒的序列對人也有潛在風險，因此，世界衛(wèi)生組織明令，未找到解決方法之前，停止一切異種器官的臨床試驗。

2000 年，國際心肺移植協(xié)會提出，一旦 60% 移植了豬心臟的靈長類動物能夠存活 3 個月，并至少有一定跡象表明其可以存活更長時間，就考慮在人身上試用豬心臟。

2003 年，美國 Revivicor 公司創(chuàng)造了世界上第一只敲除α-Gal 糖分子基因的克隆豬。Revivicor 的前身是 PPL Therapeutics 生物技術公司——正是 PPL Therapeutics，在 1996 年培育出了首個從成年哺乳動物克隆而來的哺乳動物：綿羊多利（Dolly）。

2018 年，《自然》的一篇報告指出，經(jīng)過基因編輯的豬心臟移植到狒狒體內(nèi)后正常存活 195 天。德國科學家選取幼年豬，基因修飾豬的心臟，將其移植到血壓降至與豬一致的 5 只狒狒體內(nèi)，手術成功，這意味著人類或許可以進行這樣的器官移植試驗。

楊璐菡是 eGenesis 公司的聯(lián)合創(chuàng)始人與首席科學家。在哈佛大學攻讀博士后期間，她和導師喬治·丘奇（George Church）首創(chuàng)了利用 Cripsr-Cas9 技術修改豬細胞基因組的做法，并在 2014 年開始了消除豬基因組中可能的致病基因的工作。

她說：「由于無法預期什么時候，以及用什么方法來解決這些問題，異種器官移植行業(yè)遭到了重創(chuàng)，經(jīng)歷了 12 年的停滯?！?/p>

2020 年 9 月，楊璐菡團隊在《自然生物醫(yī)學工程》上發(fā)表的論文表明其團隊研發(fā)的第三代基因編輯豬（「豬 3.0」）已經(jīng)獲得成功，「豬 3.0」不但在免疫排斥方面有所突破，又敲除了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）?！肛i 3.0」細胞與人體凝血系統(tǒng)的兼容性更強，還減少了凝血的風險，可以延長移植器官的壽命。

2020 年 12 月，異種器官移植迎來了新的篇章。美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準了首個可以同時用于人類食物消費和作為潛在療法來源的轉(zhuǎn)基因豬上市，即 Revivicor 研發(fā)的 GalSafe 豬。

也就是本次手術所用腎臟的供體豬。

GalSafe 豬，圖源：Revivicor

03一片巨大的「藍?！?/strong>

放眼全球，公開資料可查的異種器官移植公司總體數(shù)量并不多。

圖源：生輝

eGenesis 作為啟函生物的姊妹公司，是其中知名度最高的公司之一。今年 3 月，該公司宣布完成了 1.25 億美元的 C 輪融資，用于推進在腎臟和胰島細胞移植方面的主要項目，優(yōu)化現(xiàn)有的基因編輯平臺和 GMP 廠房。該公司正在創(chuàng)造三種豬的模型，并對基因工程器官進行有效性和安全性測試，預計 2022 年將開始進行臨床試驗。

而在手術中所用豬腎的豬是由 Revivicor 公司進行基因工程改造的。Revivicor 是全美少數(shù)幾家致力于開發(fā)豬器官，以移植到人類身上的生物技術公司之一。去年 12 月，F(xiàn)DA 批準了 Revivicor 豬的基因改造，可用于人類食品和藥物制造。目前，這家公司擁有 100 多頭基因改造后的豬，用于移植試驗與其他藥物研究。

致力于使用豬器官進行人體異種移植的 Miromatrix Medical 公司今年 6 月在納斯達克上市，成為首個上市的異種器官移植公司。預計 2022 年底，該公司將開始對其生物工程肝臟進行有外部肝臟輔助系統(tǒng)支持下的人體臨床試驗。該公司已經(jīng)開發(fā)出灌注去細胞化和再細胞化方法，能夠?qū)U棄的豬器官轉(zhuǎn)化為可移植的人體器官。

國內(nèi)方面，定位為「未來器官工廠」的中科奧格生物科技有限公司，正通過基因編輯與克隆技術培育了十余種基因修飾的人源化豬，用于異種移植研發(fā)，解決臨床移植器官短缺問題。今年 9 月，該公司已完成 4500 萬元 A 輪融資，目前正在籌建超潔凈級豬設施（DPF）醫(yī)用級異種移植醫(yī)用供體基地，為臨床試驗做準備。

賽諾生物則致力于異種移植對糖尿病醫(yī)療技術的突破，其從培育的供體豬體內(nèi)提取胰腺，制備豬胰島細胞生物制劑，移植入患者體內(nèi)特定部位 (以肝臟為主)，為糖尿病患者重新構(gòu)建較完整的胰島系統(tǒng)，用于治療 1 型糖尿病、有胰島素依賴的 2 型糖尿病和因各種原因行胰腺全切除術后的患者。

異種器官移植是一個新興的、巨大的、未被滿足的市場，具有極大醫(yī)療潛力與商業(yè)價值，不少國內(nèi)外企業(yè)已率先入局這一藍海；科學家們正以精密的試驗與先進的技術為支撐，為病人們爭取一個擺脫焦灼煎熬與等待的未來。

器官采購組織 LiveOnNY 的首席醫(yī)療官艾米·弗里德曼博士說：「這是真正前沿的轉(zhuǎn)化手術和移植，一旦成功了，想想我們可以提供多少移植物，真是令人難以置信！」

（凌晨對此文亦有貢獻。）

參考資料：

Nerdist

Reuters

The New York Times

medium Emily Mullin Surgeons Transplanted Living Pig Skin Onto Humans for the First Time

豬腎臟首次進入人體，短期內(nèi)功能正常，潘登科點評：國內(nèi)基因修飾豬已達到國際先進水平（生輝 2021-10-21）

首次！豬腎臟成功用于人體移植，這些企業(yè)已「搶跑」（搜狐 2021-10-21）

走上餐桌？轉(zhuǎn)基因豬獲 FDA 最新批準：可防食物過敏，為人體器官移植鋪路（前瞻網(wǎng) 2020-12-18）

把豬的器官移植給人類，我們還有多長的路要走 （騰訊網(wǎng) 2020-10-9）

豬器官移植：「二師兄」會成為人類的救世主嗎？（36 氪 2019-11-26）

本文來自微信公眾號“極客公園”（ID：geekpark），作者：張藝萌，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。